尹丽花 陈 芳
南华大学附属长沙中心医院,湖南省长沙市 410000
肺结核是我国重点防控的乙类传染性疾病,其是由结核杆菌感染引发的呼吸系统疾病,据世界卫生组织数据显示,该病在甲乙类传染病的发生率与死亡率较高。目前结核分枝杆菌感染每年新发例数在800～1 000万左右,由于各类因素影响,这个数字有进一步增加的风险,其是当下全球最为重要的公共卫生安全问题之一[1]。现代医学对于肺结核的治疗持续关注,相关研究数据显示,肺结核治疗失败与终末期事件发生的主要原因是标准抗结核耐受后的反复耐药,另外在治疗过程中未能及时观察到耐受,更换药物也是造成其进展的关键因素,据世卫组织发布结核病报告显示,耐多药肺结核治愈率仅为52%[2]。降低患者治疗过程中的耐药性,提升治疗效果具有显著价值,环丝氨酸是目前推荐二线抗结核药物,该药物具备较强的结核分枝杆菌敏感度,且耐药性增加较慢,被广泛应用于临床。但是肺结核治疗时间绵长,二线抗肺结核药物应用时一般代表一线药物耐药,而单独的环丝氨酸的效能存在一定的不足,可能出现结核病控制,但是未治愈,以至于最终耐药[3]。面对该情况,现代医学建议在其基础上增加药物,利奈唑胺是一种新型高敏感G杆菌抗菌药物,目前临床上已开始对该药物联合环丝氨酸用于肺结核的研究,本研究在既往研究的基础上开展,尝试分析药物的耐药性增长与安全性,现将结果整理如下。
1.1 一般资料 选取2021年1月—2022年6月本院收治的84例肺结核患者为研究对象,依据患者入院时间顺序予以编号,奇数为对照组,偶数为观察组,每组42例。观察组中男22例,女20例;年龄18～59岁,平均年龄(37.31±6.95)岁;病程16～47个月,平均病程(31.63±6.81)个月,涂片抗菌算菌分级+8例,++18例,+++14例,++++2例。对照组中男24例,女18例;年龄21～59岁,平均年龄(37.51±6.87)岁;病程14～48个月,平均病程(31.59±6.45)个月;涂片抗菌算菌分级+9例,++17例,+++14例,++++2例。两组患者一般资料比较无统计学差异(P>0.05),可进行对比。入组患者均对本研究完全知情,自愿参与本研究,签署知情同意告知书,且研究符合赫尔辛基宣言。(1)纳入标准:①患者经入院细菌培养,结核分枝杆菌培养阳性,且经MSCT诊断显示肺内结核病变;②患者经一线治疗失败,痰结核分枝杆菌显示异烟肼与利福平均耐药;③患者年龄≥18周岁,已成年;④患者首次进行二线抗结核药物治疗。(2)排除标准:①患者合并认知、精神、神经系统疾病,无法保证持续用药;②合并其他呼吸系统疾病;③合并肝肾功能损伤、人类免疫缺陷性疾病、癫痫、血液疾病、心脑疾病、恶性肿瘤及其他严重疾病患者;④药物不耐受者;⑤有颅脑损伤、中枢神经损伤病史患者;⑥妊娠期、哺乳期妇女。
1.2 方法 所有患者首次治疗时均实施当下推荐HRZE方案,具体方案为利福平(R)(沈阳双鼎制药有限公司,国药准字H20050725)600mg+异烟肼(H)(杭州民生药业集团有限公司,国药准字H33021636)600mg+呲嗪酰胺(Z)(沈阳红旗制药,国药准字H210022354)1.5g+乙胺丁醇(E)(沈阳红旗制药,国药准字H21021909)1.0g,持续给药2个月。
对照组在上述基础上添加药物环丝氨酸(CS)(浙江海正药业股份有限公司,国药准字 H20130063)治疗,0.25g/次。每使用250mg CS需给药维生素B6(甘肃祁连山药业股份有限公司,国药准字H62020395)50mg,持续24个月或应用12个月后复查结核分枝杆菌阴性2个月停药。观察组在对照组基础上添加利奈唑胺片(美国PfizerIn,国药准字H20090516)治疗,600mg/次,1次/d,明显药物不良则剂量减至300mg,持续24个月或应用12个月后复查结核分枝杆菌阴性2个月停药。
1.3 观察指标
1.3.1 免疫细胞评估:于治疗前及治疗后(给药2个月),使用本院的流式细胞仪(美国BD FAC110)测定CD4+、CD4+CD25+、CD8+、NK、CD4+/CD8+。试剂盒由上海汇中细胞生物科技有限公司提供,具体检测方式按试剂盒说明书及实验室标准进行。
1.3.2 肝肾功能评估:于治疗前及治疗后(给药2个月),采集晨起空腹静脉血样本,使用迈瑞BS-260全自动生化分析仪行酶联吸附试验测定血尿氮(BUN)、血肌酐(SCr)、视黄醇结合蛋白水平(RBP)、总胆红素(TBil)、谷丙转氨酶(ALT),试剂盒由北京科兴生物技术有限公司提供。
1.3.3 治疗不良反应评估:参考NCI-CTC4.0分级标准将可见的不良反应分为0～4级,从低至高分别为无并发,轻微症状,生活一般影响,生活与健康严重影响,威胁生命。测定时间为给药2个月。
1.3.4 观察比较两组患者的Xpert MTB/RIF结果:采集患者的痰样本,送实验室进行痰标本标准处理,后加入2mL至反应盒,自动化处理后,送检测系统创口记录结果,依据结核分枝杆菌DNA拷贝水平的高低分为高水平、中水平、低水平、极低水平与阴性,除去阴性均为阳性。
2.1 两组患者免疫指标比较 治疗后患者的T淋巴细胞水平较治疗前均显著降低,差异具有统计学意义(P<0.05),但治疗后,两组患者的T淋巴细胞水平比较,无统计学差异(P>0.05),见表1。
表1 两组患者免疫指标比较
2.2 两组患者肝肾功能指标比较 治疗后,两组患者的Scr、BUN、RBP、TBil、ALT均显著升高,但两组患者仅BUN差异具有统计学意义(P<0.05),见表2。
表2 两组患者肝肾功能指标比较
2.3 两组患者不良反应比较 在给药2个月时,两组患者的药物不良反应发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05),且分布信息趋近,见表3。
表3 两组患者不良反应发生率及分级比较
2.4 两组Xpert MTB/RIF比较 观察组的Xpert MTB/RIF阳性率低于对照组,组间差异具有统计学意义(χ2=5.048,P=0.025<0.05),见表4。
表4 两组患者Xpert MTB/RIF结果比较[n(%)]
结核分枝杆菌感染后一般会累积肺部与淋巴系统,因此结核病以肺结核为典型表达,据相应的数据显示,结核病中肺结核的占比超过95%[4]。相较于一般的感染,结核分枝杆菌在感染后可快速侵袭中枢神经、骨髓、关节、脑、循环与免疫系统,继而显著降低患者的各项生理功能,造成其身体健康与生命安全威胁,其是一种较人类免疫缺陷性病毒感染更为致命的传染性疾病。由于结核分枝杆菌的特殊性,一般抗菌药物对其的效能极大幅度削弱,故临床通常对其展开抗结核四联化疗疗法,主要为一线化疗药物,如HRZE。作为化疗药物,其的耐药性增加速度相对较快,而肺结核的治疗一般需要较长时间,故临床上有大量的耐药性肺结核患者[5]。
针对耐药肺结核的治疗,在一般四联基础上增加二线或者进行药物替换为二线是目前的标准应对方案,本研究中的环丝氨酸为目前常用的口服二线抗结核药物,其在耐药性结核病的治疗中具有较佳的效能。该药物可通过拮抗结核分枝杆菌中一部分蛋白酶的功能,以使结核分枝杆菌的自我复制过程的细胞壁合成阶段出现障碍,其与一线抗结核分枝杆菌的作用机制差异较大,在一定程度上可补充一线抗结核方案的效能不足。但是由于该药物作用于病毒蛋白酶,在病毒的自我调节下,该药物往往在治疗过程中出现耐受,因此整体效果不佳,而且存在一定的应用风险,可能出现严重药物不良反应,故临床上应用较为慎重。利奈胺唑是一种人工合成的唑烷酮类抗生素,其早期被用于呼吸道、消化道的感染,与一般化疗与抗菌药物不同,该药物不对肽基转移酶活性基作用,安全性较高,且可直接对已知核糖体与亚基的mRNA基因结合,以阻断结核分枝杆菌的繁殖,灭菌效果较佳。利奈唑胺可在大多数的抗结核分枝杆菌一二线药物基础上良好应用,而选择在环丝氨酸基础上应用,主要是因为利奈唑胺可显著降低结核分枝杆菌的繁殖速度与繁殖量,减少其迭代。而在繁殖速度与量受抑制下,环丝氨酸的药物耐药性增长速度可得到大幅度的改善,可产生更为稳定的效果。另外环丝氨酸与利奈唑胺均是抑制结核分枝杆菌的繁殖,两者应用时,利奈唑胺先拮抗其自我复制,环丝氨酸在一些利奈唑胺失效的结核分枝杆菌中还可拮抗其细胞壁的合成,以达到强化治疗的效果。另外利奈胺唑的药学研究,生物利用度达到100%,肾代谢率为30%,对于肝肾的影响较低,且可以用于肾功能损伤患者,而在肺结核的持续治疗中,由于过长时间的化疗、抗生素应用,药物对于肝肾的存在损伤[6]。另外抗菌药物的持续应用会造成免疫系统损伤,再加上肺结核本身患者的免疫表达一般较低。基于上述,在论证的利奈胺唑应用时,需要评价其对于肝肾、免疫的影响及整体药物不良反应、耐药性,以确认其实际价值。而本文结果显示,观察组患者的肝肾功能表达、T淋巴细胞水平、药物不良反应发生率均相对接近,表明环丝氨酸基础上应用利奈胺唑不会显著增加给药风险。而Xpert MTB/RIF是目前对结核病诊断的常用方案,其可以评价结核分枝杆菌的水平,观察组的Xpert MTB/RIF的阳性率低于对照组,提示联合利奈胺唑可提升治疗效果,与既往研究相符。
综上所述,肺结核行利奈唑胺联合环丝氨酸方案治疗可在不增加或轻微增加药物不良反应与肝肾损伤、免疫损伤基础上显著增加治疗效果,具有重要应用价值。
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