张赞伟 胡小菁 魏文扬
【摘要】 目的 探讨血清microRNA-208a与急性心肌梗死患者预后的相关性。
方法 选取2017年10月至2018年10月在西安市第九医院心内科就诊均行经皮冠状动脉介入术（PCI）的急性心肌梗死（AMI）患者217名。根据有无发生主要心血管不良事件（MACEs）分为MACEs组64例与无MACEs组153例。采用RT-PCR测量血清microRNA-208a的表达。采用COX回归模型分析microRNA-208a对AMI患者预后的影响。
结果 MACEs、年龄、高敏肌钙蛋白I（cTnI）、N末端脑钠肽原（NT-proBNP）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、心肌缺血再灌注时间、microRNA-208a均高于未发生MACEs患者，左心室射血分数（LVEF）低于未发生MACEs患者，差异均有统计学意义（P < 0.05）;两组患者性别、高血压和糖尿病患病率差异无统计学意义（P > 0.05）。受试者工作特征曲线（ROC）显示，microRNA-208a预测AMI发生MACEs的最佳临界点为1.4。当microRNA-208a为1.4时，microRNA-208a 预测AMI发生MACEs的灵敏度为67.2%，特异度为90.8%;AUC曲线下面积为0.80。多因素COX回归分析发现，年龄[HR：1.03;95%CI：1.01-7.37]、cTnI [HR：1.17;95%CI：1.08-71.96]、NT-proBNP [HR：1.23;95%CI：1.14-2.73]、CK-MB [HR：1.38;95%CI：1.17-2.14]、心肌缺血再灌注时间[HR：1.43;95%CI：1.21-1.93]、microRNA-208a [HR：2.98;95%CI：1.81-3.73]是AMI患者发生MACEs的危险因素，LVEF [HR：0.93;95%CI：0.89-0.96]是AMI患者发生MACEs的保护因素。
结论 年龄、cTnI 、NT-proBNP、CK-MB 、心肌缺血再灌注时间、microRNA-208a是AMI患者预后的危险因素，microRNA-208a表达水平高者预后差。
【关键词】 microRNA-208a;急性心肌梗死;经皮冠状动脉介入术;预后
急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）与预后不良密切相关[1]。尽管AMI的治疗已经得到改善，死亡率也有所降低，但幸存者仍有较高的并发症发生风险，如AMI后心力衰竭（heart failure， HF）和心源性死亡等心血管并发症仍然难以预测[2-3]。微小RNA（Micro RNAs，miRs）是一种内源性的小非编码RNA分子，通过促进信使RNA降解或抑制翻译来控制基因表达[4-5]。目前，人类已鉴定出1000多个miRs，其中许多以组织特异性的方式表达[6]。近年来已经在人类血清和血浆中检测到miRs，为miRs作为心血管疾病等多种疾病的诊断和预后生物标志物提供了可能[7-8]。先前的研究报道了miRs在AMI中的诊断价值[9]。由于miRs在AMI的发生发展中起着重要的作用，调控其表达和活性成为限制其发展的潜在工具。然而，miRs对AMI预后价值的研究却十分有限。有研究显示，microRNA-208a可增加AMI患者心肌内皮素的表达和心肌纤维化[10]。本研究探讨microRNA-208a对AMI患者预后的预测价值。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2017年10月至2018年10月在西安市第九医院心内科就诊均行经皮冠状动脉介入术（PCI）的AMI患者217例。诊断标准：（1）缺血性症状;（2）心肌坏死标志物肌钙蛋白（cTn）和肌酸激酶（CK）水平升高到正常范围上限的两倍以上;（3）病理性Q波;（4）ST段抬高或压低[11]。排除既往心肌梗死或PCI、血液系统疾病、急性或慢性感染、严重肾或肝功能不全以及已知或治疗的恶性肿瘤的患者。
1.2 方法 使用mirVana PARIS试剂盒从血清样品中提取总RNA，进行miRNA的逆转录，使用Taq-Man miRNA RT-PCR测定法测量microRNA-208a，并使用snRNA U6作为内部对照。PCR方案如下：50℃持续2 min，95℃持续10 min，随后进行如下40个循环：95℃持续15 s，60℃持续1 min。使用相对标准曲线方法或比较阈值循环法分析基因表达数据。然后，自动设置分析数据以分配基线值。每位患者测量2次microRNA-208a的表达水平，并取平均值。
1.3 观察指标 采用临床病例和问卷调查相结合的方法收集一般资料，包括性别、年龄、高血压、糖尿病、梗死部位、肌钙蛋白I（cTnI）、N末端脑钠肽原（NT-proBNP）、左心室射血分数（LVEF）、CK-MB随访6个月，记录患者预后情况，主要心血管不良事件（MACEs）包括再次心力衰竭入院治疗、再次心肌梗死、再发心绞痛、靶血管再次血运重建、死亡。按照有无MACEs分为MACEs组64例与无MACEs组153例。
1.4 统计学处理 采用SPSS22.0版进行统计分析，连续变量用（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验。分类资料用例（%）表示，组间比较采用卡方检验。采用受试者工作特征曲线寻找microRNA-208a 预测MACEs的最佳临界值并计算曲线下面积。用COX回归模型分析MACEs的危险因素，P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组一般资料比较 MACEs组患者年龄、cTnI、NT-proBNP、CK-MB、心肌缺血再灌注时间、microRNA-208a均高于无MACEs组，LVEF低于无MACEs组，差异均有统计学意义（P < 0.05），见表1。
2.2 microRNA-208a对AMI预后的预测价值 microRNA-208a预测AMI发生MACEs的最佳临界点为1.4。当microRNA-208a为1.4时，microRNA-208a预測AMI发生MACEs的敏感度为67.2%，特异度为90.8%;AUC曲线下面积为0.80，见图1。
2.3 COX回歸分析 以MACEs为因变量，年龄、cTnI、NT-proBNP、CK-MB、心肌缺血再灌注时间、LVEF、microRNA-208a为自变量纳入多因素COX回归模型，结果发现，年龄、cTnI、NT-proBNP、CK-MB、心肌缺血再灌注时间、microRNA-208a 是AMI患者发生MACEs的危险因素，LVEF是AMI患者发生MACEs的保护因素，见表2。
3 讨论
AMI仍然是世界上最常见和最严重的心血管疾病。AMI患者死亡和并发症的风险均增加，其原因包括慢性心力衰竭、心律失常、猝死和复发性心肌梗死。虽然AMI的死亡率一直在下降，但冠状动脉疾病和相关并发症的患病率仍在增加。预测AMI的预后对于制定干预措施（包括行为改变、药物治疗和血运重建）非常重要。AMI预后的预测可依据心肌梗死溶栓治疗临床试验（TIMI）风险评分、全球急性冠状动脉事件注册（GRACE）评分、CHADS2评分等临床基准参数进行[12]。生物标志物可以为AMI预后预测提供大量补充信息。先前的研究显示， microRNA-208a水平与冠心病患者疾病严重程度呈正相关[13]。然而，microRNA-208a的表达与AMI患者预后的研究却十分有限。
本研究发现，microRNA-208a预测AMI发生MACEs的最佳临界点为1.4。当microRNA-208a为1.4时， microRNA-208a 预测AMI发生MACEs的灵敏度为67.2%，特异度为90.8%;AUC曲线下面积为0.80。提示microRNA-208a在预测AMI预后上有一定价值。COX回归发现，年龄、cTnI、NT-proBNP、CK-MB、心肌缺血再灌注时间、microRNA-208a是AMI患者发生MACEs的独立危险因素。这与既往的研究一致：Shyu等[10]进行的动物实验表明，microRNA-208a可增加AMI患者心肌内皮素的表达和心肌纤维化。Xiao等[14]的研究表明，血清microRNA-208a在AMI后4 h和24 h分别升高了36倍和51倍。Cui等[15]的研究发现，mir-208a通过靶向SFRP1和负性调节MEG3促进胃癌细胞增殖和侵袭。
综上所述，本研究发现，年龄、cTnI 、NT-proBNP、CK-MB、心肌缺血再灌注时间、microRNA-208a是AMI患者预后的危险因素，microRNA-208a表达水平高者预后差。
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（收稿日期：2019-05-14）
（本文编辑：蒋爱敏）
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